医疗大健康领域简报 2019年第21期 新药研发怎么投？我们来算笔账

Tamas Bartfai博士曾经说过：关于新药市场只需记住三件事：美国市场，美国市场，美国市场。

熟悉我们的朋友都知道，我们团队在对项目的评判都是基于：“美国市场优先”。甚至在最极端不利的估值模型中我们会将中国市场的价值归零，然后估算新药的项目价值。

诚然上面的判断是基于美国新药市场占据全球新药市场50%以上这一事实总结出的正确结论，但是作为一个中国本土的投资机构，我们也一直在思考：若我们将目光局限在国内，那么基于国内现实的支付能力，一个多大规模的细分疾病市场才有可能为投资机构提供回收成本+赚取平庸利润的机会？

我想这个问题好多人都想过，但是却从来没有认真算过这笔账。新药的估值模型很多投资机构和投资银行都有参考模型，大致路数是一样的，但是总感觉少了点烟火气。

在一切分析开始之前首先说明这次的分析将基于DCF进行测算，原因有两个：

（1）基于DCF的NPV依旧是测算项目价值中最通用的方法，尤其是在测算一个项目的绝对价值的时候，而且跨行业的比较也相对直观。无论创新药行业有多少光环或者特殊性，它首先是一个用来赚取利润的买卖，这是一个冰冷的事实。the business of business is business，从长期来看利润毫无疑问是企业估值的锚。

（2）这个方法不受市场热度的影响。DCF受诟病最多的地方就是它给与项目的估值与市场（无论1级还是2级）最终的成交价值的差距可能相当大，毕竟投资机构利润的来源本质上来说还是交易的差价。但是市场的热度有高有低，并不符合估算的谨慎原则。当然DCF及其变种rNPV也是最常用的估值方法。

我们还是按照国际惯例先把目光放到美国。

首先，我们先引用TuftsUniversity在2014年公布的一组数据：每个新药进入市场的平均成本大约26亿美元，其中包括14亿美元的直接研发投资和12亿美元的直接研发投资的时间成本资本化，不包括每个药物平均3.12亿美元的上市后支出（主要是4期临床等）。

这组数据的质量十分高，文章的数据是分析了来自10个药厂的106个研发项目。药厂的销售和研发投入规模总和占全球前50制药企业销售和研发投入的35%。

化合物是自研项目，在1995年至2007年期间进入临床，数据收集截止至2013年底。在此期间符合条件的候选药一共1442个，从中随机挑选106个进行数据收集和统计，其中87个是小分子化学药，19个是生物大分子包括10个单克隆抗体和9个重组蛋白。

我们对具体成本是多少并不在意，但文章揭示出了一个十分有趣的事实，整个研发周期的资本化成本约占总成本的45%，简而言之我们将实际研发支出乘上1.8就是真实的总成本。

在TuftsUniversity的文章中各个管线从首次合成到进入临床试验的平均耗时是31.2个月，从1期临床到上市（包含FDA的NDA/BLA审批时间）是96.8个月。目前中国部分药品从申报临床到上市的速度相当快，例如信达生物的PD-1，2016年1月25日递交临床申请，2016年8月17日获批临床，2018年12月27日正式上市，从临床开始到上市仅用了28个月。上市申请是基于一个单臂的以ORR作为临床首要终点的2期临床试验。我们认为这仅仅是特殊时期的特殊做法，所以对中国新药公司的研发周期预测我们将依然参考美国的数据。

还要特别指出一点，TuftsUniversity的文章中直接研发投资的时间成本资本化的WACC选用的是10.5%，这个成本是股票和债权的混合成本，肯定显著低于中国新药公司在一级市场上股权融资的成本。

2016年，AylinSertkaya的文章披露了各个病种在美国开战临床实验的实际成本。这篇文章通过分析数千份CRO合同得到了各个疾病领域各期临床的平均成本。

一期临床成本大致从140万美元（疼痛/麻醉领域）到660万美元（免疫调节剂领域），临床规模从入组11人到170人。二期临床成本大致从700万美元（心血管领域）到1960万美元（血液学疾病领域），临床规模从入组148人到389人。三期临床成本大致从1150万美元（皮肤病领域）到5290万美元（疼痛/麻醉领域），临床规模从入组216人到1431人。

为了对比中美临床成本的差别我们特别咨询了几位准备或已经在美国开始临床的公司创始人，适应症主要分布在癌症，代谢，孤儿药领域。

各位创始人的反馈大致综合如下：中国的临床成本近几年增长的非常快，目前临床成本根据适应症不同大致是在美国的50%-100%，在部分适应症领域除了通常的支出外可能还需要给医院额外的支持以加速临床招募。此外现阶段国内临床人员素质和数量的瓶颈导致国内临床的进展速度会比同等规模的美国临床略慢，而根据以往的研究临床试验时长的增加恰恰是临床试验费用上升的主要原因之一。

综上所述我们假设中国临床的实际支出为美国的70%。另外十分有趣的一点是，反馈中美临床试验成本相当的创始人都以癌症作为疾病领域或有癌症管线。

下面我们假设一个最简单的临床试验仅有：

1个包含SAD/MAD/FE的1期临床；

1个POC的双盲2期临床；

1个PIVOT三期临床。

那么按照这个极限状态，在美国完成临床试验的对外支付的研发成本3700万美元（300万+1400万+2000万），在中国相应的成本为2590万美元，折合人民币18130万元。

目前在中国全套的临床前成本大致在2000万-3000万元，我们取中间数2500万元。那么一个极限简单的临床前+临床实际对外支出成本20630万元，再加上约占总成本45%的研发周期资本化成本，研发总成本将超过37500万元。

请注意以上测算仅仅是某药品某一个适应症的测算，如果多适应症药物，研发总成本翻上几倍不足为奇。正常来说即便是单一适应症的药物为了测试单用/联用等临床方案所需的临床试验也远比测算模型多得多，例如华领的第四代GKA到目前为止已经展开/完成了7个Ⅰ期临床，1个Ⅱ期临床和2个Ⅲ期临床。

算完成本端，我们再把眼光放在销售端。

DCF模型的核心贴现要素是自由现金流，预测新药研发项目未来自由现金流量的公式如下：

公司自由现金流(FCFF)=(1-税率(t))×息税前利润(EBIT)+折旧与摊销-资本性支出-净营运资本变动

因为DCF测算中的药物公司的自由现金流与公司的研发规划相关，需要公司管理层做出大量的长期性计划和提供假设，难以预测。而且此次测算是一个虚拟化的极限状态测算并未特指任何公司，故本次用净利润代替自由现金流，以“销售百分比”的形式预测假设相关变量。净利润百分比照搬前10大制药企业的平均净利润率20%，贴现率使用与之前测算资本化率相同的10.5%。上市时专利剩余时间假设为13年，爬坡期假设为5年。

计算公式如下：

计算公式

经过简单计算一个有价值的适应症至少需要3.5亿元人民币的巅峰销售额。

药品定价方面参考两个案例，一是微芯生物的西达本胺，另外一个是华领医药在采访中对于其第四代GKA定价的回复。

微芯生物的西达本胺可以算作一类适应症的典型案例。西达本胺作为一个PTCL二线药物对比其他方案有极大的OS优势，复发/难治PTCL患者不使用西达本胺的情况下整体的中位总生存期（OS）为5.8个月，西达本胺理论上应该有极高理论渗透率。

PTCL每年我国年新发患者数约为1.3万人-1.6万人，病人人数小有孤儿药概念且治疗的紧迫性高。

2016年至2018年，微芯生物西达本胺片销售收入分别为5575.88万元、9268.30万元、1.37亿元，占主营业务收入的比例分别为65.33%、83.88%、92.57%，西达本胺片的平均销售价格分别为10253.56元/盒、8557.99元/盒、7349.93元/盒。（据推测这个数据应该扣除了赠药所缴纳的增值税，故实际价格应该比这个更高，但高多少无法测算）。西达本胺标准品每盒24片，单片剂量5mg。对于IPI在0到1的低危病人，西达本胺单用每次使用30mg，2次/周，单用患者mPFS2.1月。对于IPI在2到5的中高危病人，西达本胺联合化疗每次使用20mg，2次/周。联合方案21d为1个周期，最多行6个周期。对于IPI在0到1的低危病人每个人每月2盒，对于IPI在2到5的中高危病人每个人每月0.9盒。

据公开信息，北肿朱军教授曾披露，按照国家食品药品监督总局（CFDA）要求，西达本胺上市后曾对临床数据进行统计分析。分析包括2015年2月~2017年12月来自全国252家研究中心共计1064例复发/难治PTCL患者。

患者基线信息显示，多数为肿瘤晚期体能状况较差的患者，88.1%为Ⅲ、Ⅳ期患者，48.7%为IPI评分3~5分。病理亚型分布基线分析显示，AITL比例增加，NK/T和ALCL比例减少。其中553例（52%）的患者接受西达本胺单药治疗；511例（48%）接受西达本胺联合治疗。共有393例患者因各种原因停药，用药≤6周停药的患者最多，占所有停药患者的41.2%。患者中位用药时间为72.5天。通过回溯性的研究我们可以发现平均每个患者使用西达本胺不超过4盒，即每人贡献销售额不超过3万元，西达本胺上市的第四年实际市场渗透率已经超过30%。

从以上实例中我们可以得到如下信息：

1、在中国目前对于致命且人数很少的适应症，即便拥有明确药效的情况下可行的定价也不超过20万/年；

2、PFS的时间极大的影响药品的巅峰销售。

如果我们假设药品A的mPFS为6个月，定价仿照西达本胺20万/年，期望渗透率50%。那么为了达到35000万元的预期销售巅峰，适应症相应的每年发病率至少要高于7000人每年才能保本。

以上结论是基于两个假设：（1）临床成功率100%；（2）远低于平常的临床实验花费，根据我们的经验，通常的临床试验设置至少是极简设置花费的3倍以上。换句话说，目前在中国类癌症适应症至少要达到2万人/年的发病人数才可能保本。

提请特别注意：本文中适应症人群指的是药物通过3期临床所获得的在指南中的治疗地位及其相应的潜在用药人群。

在慢性病方面，我们对于定价参考华领医药前一阵接受采访时的说法。

“问：新药如何定价?”

答：作为一个口服的降糖药，目前中国医保对于降糖药的保护范围大概为每年6000-7000元，为了更好服务患者，我们的创新药价格可能不会比这个价格高太多。我们不希望把价格定得高，之后再一次一次降价，而是希望把价格定在合理水平，让人人买得起。”

从以上实例中我们可以得到如下信息：

1、慢性病在中国定价大致可以到达6000元/年/人；

2、不存在PFS的影响；

3、竞争较大，渗透率预期低。

如果我们假设药品B机制有独特性且疗效有一定竞争力，定价6000元/年/人，期望渗透率10%。那么为了达到35000万元的预期销售巅峰，适应症的存量病人至少要达到600万人。

以上结论是基于两个假设：（1）临床成功率100%；（2）远低于平常的临床实验花费，换句话说，目前在中国慢性病症适应症至少要达到1500万病人存量才可能保本。

还有无数的适应症介于以上两者之间的，可以在售价和病人规模之间进一步妥协，本次就不逐一分析了。总结来说：

若是临床风险较低的me-too产品类癌症适应症至少要达到2万人/年的发病人数，慢性病症适应症至少要达到1500万病人存量经济回报才会相对理想。而对于临床风险高的FIC，目前中国的价格体系不支持此类创新。